Guerra de Nápoles
Conquistado el norte de la península y antes de atacar Nápoles, Luis XII buscó la alianza con la única potencia militar capaz de frenar su avance hacia el sur: en noviembre de 1500 firmó con Fernando II de Aragón el tratado de Granada, por el que ambos acordaban dividirse el reino de Nápoles: el sur quedaría para la corona de Aragón y el norte para Francia.
En marzo de 1501 las tropas de Gonzalo Fernández de Córdoba ocuparon Calabria y Apulia, y en el verano siguiente los franceses avanzaron desde el norte y tras tomar Génova conquistaron el Abruzzo y Labor. El rey Federico I de Nápoles, sin dinero ni ejército tras la guerra anterior, fue incapaz de contener el avance de ambos contendientes; en octubre fue depuesto y su reino dividido entre Aragón y Francia.
Pronto surgieron entre Francia y Aragón los desacuerdos sobre los términos de la partición: la posesión de las provincias centrales de Nápoles no había sido especificada en el tratado de Granada. En los enfrentamientos armados que se siguieron, las tropas del Gran Capitán derrotaron contundentemente a las francesas a lo largo de 1503 en las batallas de Ruvo, Seminara, Ceriñola y Garellano.
En 1504 Luis XII cedió la totalidad de Nápoles a Fernando de Aragón mediante el tratado de Lyon. Nápoles permanecería bajo soberanía española hasta 1707.
La liga de Cambrai
El Papa Julio II formó la Liga de Cambrai en 1508, cuyo objetivo era frenar la expansión territorial de la República de Venecia. Estaba formada por Francia, el Papado, España y el Sacro Imperio Romano. Aunque la Liga destruyó gran parte del ejército veneciano en la batalla de Agnadello en 1509, no logró la captura de Padua.
En 1510 la Liga se derrumbó y Julio declaró la guerra a Francia, aliándose con Venecia. Después de un año de combates, se formó una Liga Santa contra los franceses, que logró expulsar a estos de Italia.
En 1512 Venecia forjó una alianza con los franceses, con lo cual dio un nuevo rumbo a la guerra y alcanzó la victoria en la Batalla de Marignano (1515). La paz se firmó en 1516, y el resultado fue el retorno al statu quo de 1508.
Guerra Italiana
Tras la muerte en 1519 de Maximiliano I de Habsburgo, emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, Carlos I de España fue designado como su sucesor, formando un estado que ocupaba casi la mitad del territorio europeo. Francisco I de Francia, que había optado a la sucesión del imperio de Maximiliano, aprovechó la invasión española de Navarra para comenzar una guerra contra España: las tropas francesas marcharon hacia Italia con el intento de desalojar a Carlos I de Nápoles.
Los franceses serían superados por los ejércitos españoles de Fernando de Ávalos, sufriendo serias derrotas en las batallas de Bicoca y Sesia. El propio Francisco I dirigió a sus tropas internándose en Lombardía en 1525, siendo derrotado en la batalla de Pavía, donde fue hecho prisionero. Desde su encierro se vio obligado a hacer grandes concesiones a España sobre sus territorios en Italia.
En 1526 el papa Clemente VII, alarmado por el creciente poder del Imperio español, se alió con Francia, Venecia, Florencia y otros pequeños estados en Italia formando la liga de Cognac para combatir a Carlos I.
Venecia rehusó contribuir a la alianza con tropas, y tras la retirada de las tropas francesas de Lombardía, las fuerzas españolas tomaron Florencia, y en 1527 saquearon Roma. El papa fue apresado por las tropas del imperio. La guerra terminó con la firma de la paz de Cambrai en 1529, mediante el cual Francia se retiraba de la guerra. Venecia firmó la paz con España, mientras Florencia fue colocada bajo el gobierno de los Médici.
Guerra italiana
La tercera guerra entre Carlos I de España y Francisco I de Francia comenzó con la muerte de Francesco Maria Sforza, duque de Milán. Cuando Felipe heredó el ducado, Francisco invadió Italia, conquistando Turín, pero fracasando en su intento de tomar Milán.
En respuesta a la invasión francesa Carlos invadió Provenza, la campaña de Francia de 1536, avanzando hacia Aix-en-Provence, pero prefirió retirarse hacia España antes que atacar la fortaleza de Avignon. La guerra terminó con la tregua de Niza, dejando Turín en manos francesas pero sin más cambios significativos en el mapa italiano.
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